11月8日，《Cell reports》期刊在线发表了题为“Single-cell transcriptome profiling and chromatin accessibility reveal an exhausted regulatory CD4+ T cell subset in systemic lupus erythematosus ”的研究论文，该论文由合肥综合性国家科学中心人工智能研究院脑成像平台、中国科学技术大学生命科学与医学部瞿昆教授研究团队完成。该研究通过染色质可及性测序技术 (ATAC-seq)结合单细胞转录组测序技术 (scRNA-seq)，从基因表达和染色质开放状态多角度描绘 SLE患者Treg细胞亚群的功能耗竭特征，揭示I型干扰素对Treg细胞耗竭的重要作用，为靶向I型干扰素的治疗方案提供理论支持。同时该研究发现Treg细胞亚群功能耗竭特征在其他自身免疫病中同样存在，为多种自身免疫病的发病机理研究提供新的方向。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性系统性自身免疫疾病，严重影响人类健康和生活质量。已有研究表明，CD4+ T细胞的表观遗传调控状态与SLE的发病机制密切相关。因此深入描绘CD4+ T细胞全基因组染色质可及性图谱，可以加深我们对SLE发病机制的理解。在此项工作中，研究团队首先收集63例SLE患者（其中40例初诊未治疗）和25例健康对照外周血样本，应用ATAC-seq技术比较SLE患者和健康对照CD4+ T细胞染色质可及性图谱差异。结果显示SLE患者的CD4+ T细胞在全基因组层面染色质可及性具有高度异质性，进一步差异分析鉴定了代表SLE疾病特征的染色质开放位点。此外，极化的CD4+ T细胞亚群相关基因显著富集于SLE疾病特征的染色质开放位点，提示SLE患者CD4+ T细胞的亚群分布和功能发生紊乱。

为了研究SLE患者CD4+ T细胞精细亚群的特征，作者对10例重症SLE患者和6例健康对照的CD4+ T细胞进行了单细胞转录组测序，比较SLE患者和健康对照的CD4+ T细胞亚群在细胞比例、转录组、功能等层面的差异。结果发现Treg细胞呈现最显著异常，差异表达基因分析显示，SLE患者的Treg细胞亚群相对健康对照高表达免疫检查点分子（如PDCD1、TIGIT等），并且体外实验证实SLE患者Treg细胞免疫抑制能力显著减弱，提示SLE患者Treg细胞亚群具有耗竭特征。

为了进一步探究SLE患者体内引起Treg耗竭表型的因素，通过对scRNA-seq数据分析，发现了与Treg细胞耗竭特征相关的基因显著富集在干扰素信号通路，提示SLE患者外周干扰素慢性持续刺激可以诱导正常Treg上调耗竭相关基因, 并使其失去免疫抑制功能。最后，研究人员通过干扰素体外刺激实验，验证了I型干扰素对Treg细胞耗竭的重要作用，为靶向I型干扰素治疗SLE提供新的见解。 

图注. SLE患者CD4+ T细胞的染色质可及性和单细胞转录组图谱

中国科学技术大学生命科学与医学部瞿昆教授为本文的通讯作者。中国科学技术大学特任副研究员郭闯、博士毕业生刘倩和纵丹丹为本文的共同第一作者。该项工作得到基金委杰出青年基金、面上基金、国家重点研发计划、基金委自然科学基金、中科院基础研究青年团队、安徽省科技重大专项等项目的经费支持。中科大附一院风湿免疫科厉小梅主任、陶金辉主任和中科大附一院医学检验中心实验室伍权研究员为该工作的顺利开展提供了大力支持。

文章链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01475-9